Les porphyries hépatiques aiguës sont une famille de maladies génétiques rares, souvent mal diagnostiquées, provoquées par une mutation de l’une des enzymes de la biosynthèse de l’hème. Elles comprennent la porphyrie aiguë intermittente (PAI), la coproporphyrie héréditaire (CH), la porphyrie variegata (PV) et la porphyrie par déficit en ALAD. L’induction de la 5′-aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1) se traduit par l’accumulation de précurseurs neurotoxiques de l’hème : acide aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG) qui peuvent provoquer des crises neuroviscérales sévères pouvant engager le pronostic vital et des symptômes invalidants chroniques (douleur, nausée et fatigue). Givosiran, un agent ARNi thérapeutique expérimental, cible l’ARNm de l’ALAS1 hépatique réduisant ainsi sa production pour réduire la production de l’ALA et PBG. Il est évalué pour sa capacité de réduire les crises et les manifestations de la maladie.

ENVISION (NCT03338816), étude de phase 3 globale, multicentrique, randomisée, double-aveugle, contre placebo avec une étude d’extension en ouvert (OLE), a évalué l’efficacité et la sécurité du Givosiran sous-cutané dans les PHA. Le critère primaire était la réduction du taux annualisé de crises chez les patients PAI sur 6 mois. Les critères secondaires à 6 mois incluaient les taux d’ALA/PBG, l’utilisation d’hémine, le taux de crises chez tous les patients PHA, la douleur journalière, fatigue, nausée et qualité de vie.

Quatre-vingt-quatorze patients PHA ont été inclus. Le traitement par Givosiran a réduit de manière significative le nombre de crises chez les patients PAI comparé au placebo (p<0,00000001), les crises définies comme nécessitant une hospitalisation, une consultation médicale en urgence ou une administration à domicile d’hémine par voie intraveineuse. Givosiran a également entraîné une réduction des taux d’ALA/PBG, l’utilisation d’hémine, ainsi que les crises chez tous les patients PHA (p<0,0001). Les évènements indésirables ont été rapportés par la majorité des patients (placebo=80,4 % ; givosiran=89,6 %), et les évènements indésirables graves ont été rapportés chez 20,8 % des patients sous givosiran et 8,7 % des patients sous placebo. Un patient a arrêté le traitement par givosiran en raison d’une élévation des transaminases, et 93/94 patients ont continué d’être suivis dans la phase ouverte OLE.

Givosiran a démontré lors de cette étude de phase 3 une efficacité cliniquement significative avec un profil de tolérance acceptable.